建安二十年，孙权认为刘备已经占据益州，想要要回荆州，这时刘备的小人嘴脸显露出来不愿轻易归还荆州，便对孙权说：“等得了凉州，就把荆州给你。”孙权忿怒，于是派遣吕蒙袭取长沙、零陵、桂阳三郡。刘备于是率兵五万下公安，让关羽入益阳。同年，曹操定汉中，张鲁逃往巴西，刘备听说后一方面与孙权议和，平分荆州，另一方面派遣黄权去迎接张鲁，但张鲁已经投降曹操。曹操留夏侯渊、张郃等镇守汉中，多次入侵巴西，刘备派遣张飞与张郃战于瓦口，张郃败归南郑，刘备回cd三年后刘备率兵进攻汉中，派遣吴兰、雷铜等夺取武都，被曹洪所杀。刘备率军占领阳平关，与夏侯渊、张郃相拒。
建安二十四年，刘备放弃阳平关，南渡沔水，于定军山扎营，夏侯渊率军前来争夺定军山，被黄忠射杀。而后曹操亲提大军来汉中为族弟复仇。刘备听说后说：“曹操就算来了，也无能为力了，汉中必定是我的！”曹操到汉中之后，刘备敛众拒险，派遣赵云和黄忠在汉水之战大破曹军，曹军奔走逃亡的越来越多，不得已退军。刘备取得汉中之战的胜利，并派遣刘封、孟达等占领上庸。同年，刘备进位汉中王。
然而，刘备军占领汉中不久，关羽孤军北伐，虽然施计水淹七军、擒于禁、斩庞德、威震华夏、围曹仁于襄阳；但却不知道东吴吕蒙以白衣渡江，袭取荆州，而在东吴和傅士仁的蛊惑下，糜芳他在吕蒙渡江袭荆州时临阵倒戈、投降东吴，直接导致关羽后防地沦陷、失去老巢，继而败走麦城、惨遭杀害。
张飞脾气暴燥。在阆中镇守，闻知关羽被杀，昼夜哭号，血泪衣襟。诸位将领看到不忍，纷纷以酒肉劝解张飞；张飞酒醉后，怒气更大。帐上帐下，只要有过失士兵就遭到张飞鞭打，以至于好几个士兵被鞭打至死的。刘备知道后，就劝他：“你鞭打士兵，还让这些士兵追随你左右，早晚都要被祸事殃及的。对待士兵，平常应该宽容。”有一天，张飞下令军中，限三日内制办白旗白甲，三军挂孝伐吴。次日，帐下两员末将范疆、张达，入帐告诉张飞：“白旗白甲，一时难以准备妥当，希望将军须宽限。”张飞大怒，喝道：“我急着想报仇，恨不得明日便到挥军打到东吴，你们怎么敢违抗我的命令！”就让武士把二人绑在树上，每人在背上鞭打五十下。打完之后，用手指着二人说：“明天一定要全部完备！如果违了期限，就杀你们两个人示众！”打得二人满口出血。二人回到营中商议。范疆说：“今日受了刑责，让我们怎么能够筹办？张飞此人性暴如火，如果明天置办不齐，你我都会被杀啊！”张达说：“如果他杀我，不如我杀他！”范疆说：“只是没有办法走近他。”张达说：“我两个如果不应当死，那么就等他醉在床上，如果应当死，那么他就不醉好了。”
二人商议停当，张飞这天夜里果真又喝得大醉，卧在帐中。范、张二人探知消息，初更时分，各怀利刀密入帐中，就把张飞给杀了。当夜，拿着张飞的首级，逃到东吴去了。
至此，刘备方才信了泰山府君所说，自己逆转命格，得到了太多不属于自己的东西，导致今天两个结义兄弟双双殉命。
公元221年，刘备在曹丕篡汉建魏后，不甘寂寞；于cd称帝，国号“汉”，年号“章武”。同年，刘备为了掩盖自己的野心，同时挽救自身形象，刘备以为关羽，张飞报仇的名义，发兵讨伐东吴，孙派遣使者前来请和，刘备大怒不许，吴将陆逊等屯兵秭归，被蜀将吴班击破。刘备军占据秭归，派遣马良联合武陵五溪蛮夷。
公元222年正月，蜀汉吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸。二月，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭，建立了大本营。这时，蜀军已深入吴境二三百公里，由于开始遭到吴军的扼阻抵御，其东进的势头停顿了下来。在吴军扼守要地、坚不出战的情况下，蜀军不得已，开始在巫峡、建平至夷陵一线数百里地上设立了几十个营寨。为了调动陆逊出战，刘备遣前部督张南率部分兵力围攻驻守夷道的孙桓。孙桓是孙权的侄儿，所以吴军诸将纷纷要求出兵救援，但陆逊深知孙桓素得士众之心，夷道城坚粮足，坚决拒绝了分兵援助夷道的建议，避免了分散和过早地消耗兵力的行为。
从正月到六月，两军仍然相持不决。刘备为了迅速同吴军进行决战，曾频繁派人到阵前辱骂挑战，但是陆逊均沉住气不予理睬。后来刘备又派遣吴班率数千人在平地立营，另外又在山谷中埋伏了八千人马，企图引诱吴军出战，伺机加以聚歼。但是此计依然未能得逞。陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势兵力企求速战速决的战略意图。蜀军将士逐渐斗志涣散松懈，失去了主动优势地位。六月的江南，正值酷暑时节，暑气逼人，蜀军将士不胜其苦。刘备无可奈何，只好将水军舍舟转移到陆地上，把军营设于深山密林里，依傍溪涧，屯兵休整，准备等待到秋后再发动进攻。由于蜀军是处于吴境二三百公里的崎岖山道上，远离后方，故后勤保障多有困难，且加上刘备百里连营，兵力分散，从而为陆逊实施战略反击提供了可乘之机。
章武二年六月下旬，陆逊下令东吴军队齐集夷道猇亭这地方，开始对蜀汉进行全线反击。当时陆逊下令军士每人手拿火把，杀进蜀营就放火。当时蜀军大乱，刘备被这突如其来的反攻更是手足无猝，吴军顺风放火，蜀营顿时烧成火海一片，吴军个个放火，人人杀敌，一口气连拔蜀汉四十余座军营。蜀汉军队全线崩溃。根本无力还击，刘备也只得在众将的拼死护卫下仓皇逃窜，吴军各路兵马一路追杀蜀汉败军，迫使其西撤。刘备见全线崩溃，逃往夷陵西北马鞍山，命蜀军环山据险自卫。陆逊集中兵力，四面围攻，又歼灭蜀军数万之众。至此，蜀军溃不成军，大部死伤和逃散，车、船和其他军用物资丧失殆尽。刘备乘夜突围逃遁，行至石门山，被吴将孙桓部追逼，几乎被擒，后卫将军傅彤等被杀。后依赖驿站人员焚烧溃兵所弃的装备堵塞山道，才得以摆脱追兵，逃入白帝城中。
此时的刘备早就没有了称帝时的意气风发，身患重病的他只来得及将蜀汉未来托付给诸葛亮，嘱托他代为照顾刘禅，便再也没有过多的话语了。靡靡之间，他仿佛又看见了那幅摄人心魄的泰山府君神像；此刻神像上的表情是多么的讽刺啊，自己真的太贪婪了。“咴”一声熟悉的叫声传入刘备耳中，依旧是那辆黑色的马车呼啸而过，在场众人谁都看不见那个奇异的景象；他们唯一能看到的是，那具躺在床上驾崩的彰武皇帝的遗体。。。