1576年2月23日，由丹羽长秀负责监督营造，天下闻名的近江国安土城的本丸修筑完成。一座坚城伫立在琵琶湖畔，信长于同日移居安土城。可刚刚搬入新家的信长根本高兴不起来。因为前不久，原将军足利义昭带着妻妾和畠山昭贤等人从纪伊国逃到毛利家领内，导致毛利家决定对信长正面开战。另外，在足利义昭的鼓动下，原本从属于信长的丹波国领主波多野秀治、波多野秀尚兄弟对织田家竖起反旗。接着石山本愿寺和纪伊杂贺党也再次举兵，反信长活动出现了愈演愈烈的情况。
4月14日，石山本愿寺内，足利义昭组织毛利辉元、本愿寺显如等反信长势力召开集会。“可恶的信长，这次一定让他好看。”足利义昭信心十足的说。虽然义昭已经被流放，但仍以将军的身份坐在上座。“这次集本愿寺、杂贺党、波多野、毛利我们四家之力一定要打败信长”。显如上人分析道：“织田信长连年征战，已是强弩之末，现在出兵，一定能旗开得胜。”“好，只要大家帮我夺回将军职位，赏赐少不了大家的。”就这样以足利义昭为首的第二次信长包围网正式开始。
“报，信长大人，本愿寺、杂贺党、波多野联军约3万人马在大坂集结。南近江坂本城的明智光秀大人请求援军。”正在书房把玩地球仪的信长接到了探马的消息。“知道了，退下吧”。信长一边转着地球仪一边在思考对策，北方留柴田胜家以防上杉，不能动。近江猴子准备出兵播磨，不能动。信忠镇守东边以防武田，也不能动。算来算去，能够出动的兵力除了安土城的1万人，也只有近畿的明智光秀和新降服的有冈城城主荒木村重了。唉，可谁能为大将呢？正在信长苦恼之时。“报，细川藤孝求见”。“快请”。“参见主公。”“请起”。“光秀大人的坂本城危险了，不知道主公何时出兵？”。“哈哈，看来你是担心光秀了（明智光秀与细川藤孝是好友），不瞒你说，家中能征惯战的将领都没在身边，我正为此事发愁呢。”“臣保举一人，可为先锋。”“何人？”“赤母衣众出身的原田直政”。“好，目前军情紧急也只能如此了，那就命原田直政为大将，你为监军，倾安土城全力之兵攻打本愿寺！”。
荒木村重以及原田直政率兵赶到了坂本城，明智光秀急忙上前迎接。“光秀殿下，现在军情如何？”原田问道。“目前对方在苇原扎下营寨，估计不久就会进攻坂本城。这段时间，通过我对敌方的观察，他们粮草充足，时不时总有船只驶入木津湾，将物资搬运到三津寺去。目前只有备战守城，好等待取胜的机会。”“既然知道了对方的屯粮重地，就应该前去偷袭，切断敌军的粮草补给。”原田直政一脸急切立功的样子说道。一旁的细川藤孝说道：“不可，深入敌后太危险了。”“大丈夫岂能贪生怕死，信长大人既然委我重任，我一定要建功立业。明日，你们帮我牵制敌人，我率3000士兵奇袭三津寺”。荒木村重说道：“原田大人既然执意一战，我等一定尽力帮你赢取时间。”细川藤孝摇了摇头，“若如此，我需留2000人马守城，坂本城绝对不能有失。”“那好，明日就荒木与明智大人随我出战”。
虽说只是牵制敌人，但波多野和石山军的反击让明智光秀和荒木村重感觉到十分棘手。波多野方由大将荒木氏纲带领“丹波赤鬼”赤井直正和“丹波青鬼”谷井教业对战光秀队，石山军则派出下间赖廉、下间仲孝两员大将对战荒木村重。开战没多久，下间赖廉就识破了荒木村重诱敌牵制的战略，以铁炮队进行防守，对来挑衅的织田军进行炮火压制。荒木村重没有办法只能被逼着与石山中进行了正面交锋。光秀见状也率领部队与波多野军战在了一处。此时，原田直政率领3000士兵已经到达了三津寺，他率领众人杀入了寺内，但寺内别说物资了，一个人都没有。“不好，中计了！”就在原田直政觉醒的一刹那，从寺庙大殿的屋顶上发来令人惊悚的笑声：“哈哈哈，原田直政，我们杂贺党等你多时了！”。发出笑声的正是杂贺党首领铃木佐大夫。“重秀、重朝，好好招呼我们的客人。”话音刚落，事先在四面屋顶埋伏好的铁炮队都摆出了准备射击的姿势。“撤退，撤退”原田直政疯狂的喊了起来，那还撤的了，杂贺党早已把寺院团团围住。“射击！”随着铃木佐大夫一声号令，数百条火舌从屋顶放出，织田军顿时乱作一团。铃木重秀身穿无袖红衣，头上捆着黄色布带，手持改造过的杂贺铁炮，在打了几枪过后，无聊地说道：“这么射击太没意思了，我要挑个给力的目标”。身边手下的人说道：“那个盔甲上有绿色条纹的持武士便是原田直政。”“好，看我给他来一发。”原田直政早已杀得盔歪甲斜，但还是无法冲到寺外，最后被铃木重秀一枪爆头，死于非命。得知原田直政噩耗的明智光秀和荒木村重，准备退回坂本城，但退路让杂贺党切断，只能退守天王寺堡垒以待援军。
细川藤孝闻讯，急忙写信给信长禀明一切，请求援军。信长得知消息后，肺都快气炸了。“废物！传命令下去，原田直政战败没收其一族领地！另外，去岐阜城调佐久间信盛，统尾张、三河、大和、河内、和泉、纪伊六国的兵力围攻本愿寺。”信长心中想到，这个时候也只有佐久间这样的老将才能相信了。但是时不我待，等大军到来的话，估计坂本城就凶多吉少了。看来我还是需要拿出桶狭间那会儿的魄力才行，于是带领浅井降将矶野员昌、堀秀政、金森长近三人，亲自到若江城动员征兵。到了5月5日，只召集到3000余人。
5月7日上午，信长的3000人马来到了天王寺堡垒外围，包围这里的联军足有1万5千人之众。望着人山人海的敌军，信长丝毫没有犹豫，亲自带领众人杀向敌阵。“好久没有这么痛快了，跟我冲！”。信长亲自带头冲锋，使得织田军士气大振，顿时下间仲孝的营地乱作一团。再说天王寺堡垒中，明智光秀听到城外大乱，急忙拉起荒木村重向外观看。“这是织田家木瓜纹的旗帜，援军到了！”明智光秀兴奋的说道。“快看，那不是主公么？坐骑是星河原毛，武器是宗三左文字，没错是主公。”荒木村重感动的热泪盈眶。“咱俩找个时机，与信长大人里应外合定能取胜突围。”就这样，又一场激战即将展开。