1577年10月末，波多野家的龟山城城主、原丹波国守护内藤定政病死，织田信长下令明智光秀对龟山城、籾井城、黑井城发动进攻。同时，派细川藤孝、细川忠兴父子率军接应。有“丹波青鬼”之称的大将籾井教业出城迎战，被明智秀满斩于马下。大军一路势如破竹，但在黑井城下受阻，有“丹波赤鬼”之称的守将赤井直正深通战法、调遣有方且坚守不战，织田军久攻不下。之后，波多野兄弟联合丹后国的山名佑丰从八上城发来援兵，里应外合夹攻织田军。明智光秀苦叹了一声：“只能到这里了！”后率军退回了坂本城。与此同时，在黑田官兵卫的调略下，播磨国三大势力家主赤松则房、别所长治、小寺政职向信长纳降并献上人质。小寺政职因溺爱幼子，并未献出自己的儿子，而是以家老黑田官兵卫之子作为人质献给了信长。信长一笑受之，并下令羽柴秀吉带本部人马进驻姬路城，开始针对毛利家展开攻略。
1577年12月，信长考虑到织田家已具备了同时多线作战的兵力与财力，准备赐予属下武将大名级的领土，并给予高度的自治权，命令其攻打周边势力。北陆方面军：柴田胜家军团（目标加贺国）、前田利家军团（目标能登国）、佐佐成政军团（目标越中国）。中国方面军：羽柴秀吉军团（目标播磨国）、羽柴秀长军团（目标但马国）。近畿方面军：明智光秀军团（目标丹波国）。对武田面军：织田信忠（目标信浓国）、泷川一益（目标上野国）。对本愿寺军团：佐久间信盛（目标摄津国）。伊贺、伊势方面军：织田信雄军团（目标伊贺国）、织田信包军团（目标伊势志摩国）。东海道方面军：德川家康（目标甲斐国）。除了上述7大军团外，信长还安排了用于接应各方的游击军部队：丹羽长秀军团（目标若狭国）、池田恒兴军团（目标摄津国）、九鬼嘉隆军团（目标伊势志摩国）、蜂屋赖隆军团（目标和泉国）、织田信张军团（目标纪伊国）、金森长近军团（目标飞驒国）、细川藤孝军团（目标丹后国）。高度的领土自治权，再加上明确的目标使得各路指挥官都信心满满，准备大干一场。该编制从1578年1月正式开始实施。
“越后之龙”上杉谦信自去年在手取川大败织田军后，曾几度想率军趁机南下，但由于北国连降大雪，道路难行而作罢。1577年12月23日，上杉谦信在春日山城发动全军******，准备于1578年3月积雪融化后起兵5万统将80余人开始上洛，目标直指京都。可就在3月9日，谦信夜宴群臣，共赏樱花，之后在如厕时昏倒，一病不起。3月13日，与武田信玄齐名的一代军神与世长辞，享年49岁。死因为饮酒过量，引发脑溢血。相传留有辞世歌“四十九年一睡梦，一期荣华一杯酒；生不知死亦不知，岁月只是如梦中”。由于上杉谦信一生不近女色，所以并无子嗣。两个养子上杉景胜与上杉景虎为争夺继承权发生火拼，史称“御馆之乱”。这一乱不近引起了上杉家的分裂，就连武田胜赖、北条氏政、芦名盛氏、伊达辉宗等周围大名也卷入了其中，乃是日本战国史上最激烈的一场兄弟相残。
织田信长得知谦信去世的消息后，一面下令北陆方面军趁机攻取加贺、越中、能登等地，一面让斋藤利治、金森长近劝降飞驒国国主姊小路赖纲（之前从属于上杉家）。足利义昭、毛利辉元、本愿寺显如、波多野兄弟等反信长势力得知上杉谦信去世后个个痛心疾首。“今谦信公欲举大义上洛却不幸早亡，我等还如何对付信长啊？”足利义昭一边哭泣一边言道。毛利辉元麾下的小早川隆景言道：“织田军初到播磨国，人心不稳。别所长治年仅20，其家中事务都是两位叔叔别所吉亲和别所重栋做主。别所吉亲与我毛利家速来交厚，派一舌辩之士前往，可让别所家反叛信长。”“喔？不知小早川大人可有人选？”“安国寺主持惠琼可当此任。”“此计甚妙，可行之。”“另外，去年羽柴秀吉率军进入播磨国时，占领了宇喜多直家的上月城。宇喜多直家曾邀请我毛利家一起出兵夺回上月城。”“若得宇喜多家相助，我等又多了一分胜算啊。”本愿寺显如分析道。宇喜多直家与斋藤道三、松永久秀并称日本战国的“三大恶人”，擅长阴谋、暗杀，做事心狠手辣十分歹毒。最后，足利义昭说道：“如此就先去策反别所长治，等羽柴秀吉进攻三木城时，毛利与宇喜多再进攻上月城，让这只猴子头尾不能相顾。”
1578年3月末，经由黑田官兵卫调略原本已经向信长降服的别所长治举起反旗。信长大怒，急命羽柴秀吉出兵讨伐。“三木成地处播磨国东南与摄津国接壤，如不夺回将会切断我军与猴子的联系，毛利这招果然厉害。”信长咬牙切齿的说道。边上的浓姬十分冷静：“恐怕还不只如此吧，羽柴大人在播磨国立足未稳，如果小寺、赤松两家看到别所造反一同响应，情况就更糟了！”“恩，下令黑田官兵卫去稳住小寺、赤松两家。调略之后，肯定紧随着进兵，看来我需要调集军马了。”“哈哈，我估计秀吉大人要求援兵的信使者不久就会到的。”
1578年4月1日，别所重栋因反对反叛织田与别所长治、别所吉亲对立，遭到别所军的进攻，苦守别府城。细川庄领主冷泉为纯、冷泉为胜率兵前来救援，结果双双遇害。4月3日羽柴秀吉率军赶到，别所军退回三木城。4月6日，羽柴军攻取三木城西南的支城野口城。就在此时，秀吉接到了毛利、宇喜多联军3万正开向上月城的消息，顿时吓得脸色苍白。“大人勿忧，可速请主公派遣援兵。”竹中半兵卫建议道。“恩，速去请求援兵。我本欲先占领三木城周围的支城再进行包围，没想到毛利竟攻我后方，这如何是好？”黑田官兵卫回答道：“我深知别所家虚实，其兵力也就7500人左右，断然不敢冒然出城。大人可在上月城东侧的高仓山扎营，以待援军。”竹中半兵卫补充道：“另外，上月城由尼子再生军镇守，不会轻易被毛利攻取的。”
1578年4月18日，毛利家的吉川元春、小早川隆景以及宇喜多直家之弟——宇喜多忠家，率领3万大军开始包围上月城。上月城以尼子胜久为总大将，率领山中幸盛、尼子氏久、尼子通久、神西元通防守，总人数不过3000。尽管兵数10倍于织田守军，但小早川隆景深知猛将山中幸盛的厉害，并未积极的攻城，而是筑土墙、挖壕沟，取防守之势，以防敌人出城突袭，并用法螺贝和太鼓不断袭扰守军，准备等城中士兵军粮殆尽、战意尽失的时候发动总攻。羽柴秀吉因兵力不够，也不敢贸然出击，战争陷入了胶着状态。
1578年5月，首先与羽柴秀吉合流的是来自摄津国的荒木村重。之后，以织田信忠为总大将织田信雄、织田信孝、泷川一益、明智光秀、丹羽长秀、細川藤孝等人率2万援军，陆续赶到。旋即攻下神吉城、志方城、高砂城等三木城的支城。羽柴秀吉听援军已到，边跑边跳的来到营门迎接，“少殿下亲自前来助阵，我军必胜！”“羽柴殿下，辛苦了，父亲让我率兵前来支援！”就这样，织田对三木城，毛利对上月城，两场同用军粮战术的攻城战拉开了帷幕。