然而正当明朝以为勒名燕然即将实现时，军队却遭遇了一次重大的失利。
1372年，朱元璋派遣徐达、李文忠、冯胜各率五万骑兵，三路出兵进攻北元。
此次出征，徐达的中路军遭到了扩廓帖木儿和贺宗哲的围攻，大军死伤惨重，不得不退兵。
而西路和东路却得到了胜利，但是收获却很少，经过这次失利后，朱元璋认为蒙古难以一时平定。
于是将战略从进攻转而防守，命令大军驻扎在长城以南，修建城池，加强边防。
同时对西北的蒙古王公们，也采取招抚的政策。
嘉峪关以西，察合台汗国以东，盘踞着许多蒙古势力。
在元朝至元年间，察合台内部分为两派，一派联合窝阔台汗国等，反对忽必烈。另外一派以合班、出伯为首，支持忽必烈。
之后出伯等投奔元朝，忽必烈将他们安置在嘉峪关以西。
发展到明朝，这一带的蒙古王公基本都是出伯的后代。
该地区民族成分复杂，地理环境恶劣，农耕荒芜，居民稀少，不利于大军驻守。
朱元璋只好采取册封这些蒙古王公为当地的长官。
于是明朝在嘉峪关以西册封了七个羁縻卫所，哈密卫是在永乐年间册封。
卫所的各级官职，如都督、指挥、千百户等，都是册封给其原本的蒙古贵族，并且允许其世袭。
关西七卫的册封，将河西和西域部分地区纳入了明朝的势力范围，有利于阻断蒙古本部和察合台汗国的联系。
虽然明朝并未在关西七卫进行行政管辖，但是在名义上，关西七卫均隶属于明朝。
在七卫之间发生冲突之时，明朝可以出面调停。
如宣德九年，罕东卫等劫掠沙州卫人畜，沙州卫诉于朝廷，明朝则“敕罕东鞑靼及西番果尝侵夺沙州人畜，悉追还之”
有了关西七卫，明朝则可以集中精力对付瓦剌和鞑靼，减轻了边防压力。
关西七卫有时还能帮助明军作战。如赤斤蒙古卫在正统初年曾与蒙古脱欢帖木儿、猛哥不花作战，并取得胜利。
成化九年1473，土鲁番入侵哈密，遣使约赤斤蒙古卫一起反叛。
结果赤斤蒙古杀其使者，“以其书来献”。在明朝收复哈密的过程中，赤斤蒙古和罕东都曾出兵。
在关西七卫中，哈密卫的重用最为重要。哈密地处塔里木盆地东北，是中原通往西域、中亚、西亚的路上交通枢纽。
明朝陈诚称其为“西北诸胡往来之衡要路”。当时西域和中亚的国家和明朝进行朝贡贸易，其中转站就在哈密卫，也就是丝绸之路。
这里深入西域地区，是明朝防御察合台的前哨阵地，担负着“弭西戎东窥之心，断北虏南通之臂”的重任。
因此明朝历代皇帝都比较重视对哈密的经营和笼络。
关西七卫也是当时主要的产马地之一。明朝为了得到关西地区的马匹，开放了边疆贸易，进行了互市。
明朝规定赤斤、罕东卫“每季许近肃州城互市一次”。
当然民间走私贸易比政府控制的贸易频繁得多。茶马贸易是两地贸易的主要形式之一。